In der Frauenkirche hatte die Musik schon immer einen großen Stellenwert. Als wesentlicher Bestandteil der Verkündigung hatte die Kirchenmusik einen festen Platz in Gottesdiensten. Außerdem kamen im barocken Kirchraum sakrale Werke zur Aufführung. Im 18. und 19. Jahrhundert profilierte sich die Frauenkirche als Ort anspruchsvoller musikalischer Aufführungen durch den ständigen Kontakt mit dem königlichen Opernhaus.

Kirchenmusikalisch profitierte die Frauenkirche besonders vom Wirken der Kantoren und des Chores der Kreuzkirche. Besonders eng war die Zusammenarbeit, als die Kreuzkirche nach der Zerstörung im Siebenjährigen Krieg nicht nutzbar war. Zwischen 1760 und 1792 fanden daher der Kreuzkantor und der Singechor ein zeitweiliges Domizil. Der Kantor jener Zeit war Gottfried August Homilius, der zuvor 13 Jahre Frauenkirchenorganist gewesen war. Die meisten seiner Kompositionen, insbesondere Kantaten, Motetten und Passionsmusiken, gehen somit auf seine Zeit an der Frauenkirche zurück.

Doch auch weitere große Musiker standen der Frauenkirche nahe. Am 1. Dezember 1736 – kurz nach der Fertigstellung der beeindruckenden Silbermannorgel – gab Thomaskantor Johann Sebastian Bach ein Konzert. Damit bedankte er sich für die Verleihung des Titels eines Königlich Polnischen und Kurfürstlich Sächsischen Hof-Compositeurs.

Richard Wagner komponierte eigens ein Werk für die Frauenkirche. Aus Anlass des 100. Jahrestages der Fertigstellung der Kirche schrieb er das Oratorium „Das Liebesmahl der Apostel“, welches am 6. Juli 1843 in der Frauenkirche uraufgeführt wurde. Für die groß besetzte „biblische Szene“ für Männerchor und Orchester waren 1.200 Chorsänger und 100 Musiker aus ganz Sachsen zusammengekommen.

Ebenfalls personell sehr aufwändig war die Dresdner Erstaufführung der 8. Sinfonie Gustav Mahlers. Das Werk, das auch den Beinamen Sinfonie der Tausend trägt, wurde 1920 in der Frauenkirche gegeben.